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三代測序糾錯全景解析：用算法還原真實的基因序列
技術革新帶來的顛覆性潛力
第三代測序(Third-Generation Sequencing, TGS)以超長讀長(1 kb – 2 Mb)徹底重塑了基因組學研究的多個核心環節：
??跨越重復區域：解析端粒、著絲粒、大型結構變異等以往難以解析的復雜區域；
??全長轉錄本測定：直接獲得完整的mRNA isoform結構，跳過拼接假設；
??實時病原檢測：Oxford Nanopore可實現現場測序，廣泛應用于疫情響應與臨床快速診斷。
平臺差異與錯誤機制
盡管TGS具備革命性的結構解析能力，但原始測序錯誤率遠高于二代技術，糾錯成為流程中不可或缺的一環。
??Nanopore最新R10.4芯片 + Kit12試劑可將Indel錯誤率降低近40%(Nature, 2022)；
??HiFi數據通常不需要傳統糾錯流程，可直接用于組裝與變異檢測，但仍可通過工具如DeepConsensus進一步提升質量。
糾錯方法大致可分為以下三類，每類針對不同的數據特征與分析目標。
自我糾錯（Self-correction）
原理：利用長讀段之間的冗余重疊區域，通過構建overlap consensus實現錯誤校正，適用于高深度測序場景（>30×）且無短讀支持的項目。
混合糾錯（Hybrid correction）
原理：借助Illumina短讀段的高準確度，從兩個方向修正長讀錯誤。
??k-mer圖法（如LoRDEC）：構建短讀的de Bruijn圖，對長讀進行路徑校正；
??比對共識法（如Proovread）：直接將短讀比對至長讀并提取高置信區段。
深度學習糾錯（Deep learning-based）
原理：基于深度神經網絡模型直接學習堿基誤差特征，實現端到端的誤差校正或堿基識別優化，已成為Nanopore和PacBio官方支持方向。
注意：Medaka不直接讀取fast5原始信號。原始信號模型建議使用Bonito或Dorado。
讀段級糾錯（Read-Level）
目標：提升原始讀段質量
Nanopore標準流程：
組裝后拋光（Assembly Polishing）
目標：修正系統性錯誤
Nanopore 流程：
PacBio HiFi 流程：
??算法融合：圖神經網絡（如2023年MetaFlye引入的模型）有望整合比對、圖構建與深度學習；
??原始信號級糾錯：直接對原始電流/脈沖信號建模，而非僅比對堿基；
??平臺無關化：設計適配不同平臺（PacBio HiFi vs ONT Q20+）的通用糾錯模型。
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